Malattie autoimmuni

Criteri interpretativi delle malattie autoimmuni

I nostri occhi interni
Dobbiamo oggi guardare all'Immunologia come al terzo grande sistema di regolazione generale dell'organismo, specificamente deputato all'organizzazione delle difese sia verso l'esterno, sia verso l'interno. Tuttavia, ciò che rende ancor più suggestivo il tema sono le analogie fra Sistema Nervoso (S.N.) e Sistema Immunitario (S.I.). In questa configurazione il S.I. rappresenta a tutti gli effetti un organo sensoriale, cui compete il riconoscimento di stimoli non cognitivi (virus, batteri, tossine), al pari di stimoli cognitivi (stress ed emozioni). Peraltro sia l'architettura funzionale dei due sistemi sia le reciproche interazioni, sembrano giustificare questo postulato.

Non solo il S.N. entra in intimo contatto con il S.I. allorché penetra negli organi linfoidi (milza e linfonodi), ma questi ultimi comunicano direttamente con aree cerebrali grazie a potenti molecole che superano agevolmente la barriera emato-encefalica. Da circa un trentennio siamo a conoscenza di un principio immunologico basilare: non è tanto importante l'Antigene (Ag) in sè, quanto come l'interno reagisce alla perturbazione, cioè come il sistema si riequilibra. Ciò induce un'altra considerazione fondamentale: il riconoscimento dell'esterno è possibile attraverso la percezione del Sè (Self).

Oggi abbiamo superato il binomio concettuale antigene-anticorpo (Ac), per rivolgerci ad aree dell'Ag e dell'Ac in grado di combinarsi (c.d. siti di combinazione) rispettivamente denominati epitopo e paratopo. In questa diade di unità fortemente dinamica s'inserisce l'idiotipo, ovvero un'area dell'Ac che può essere riconosciuta da un altro Ac. In sintesi, un Ac può riconoscere ed essere riconosciuto, essere Ac e nel contempo Ag per altri Ac. Ecco l'aspetto dinamico dell'intuizione: il S.I. è una sorta di network mantenuto in equilibrio da tale complesso sistema di riconoscimenti. Intuitivo l'enorme interesse sotto il profilo scientifico, giacché ciò apre uno spiraglio interpretativo nella patogenesi delle malattie Autoimmuni. Ergo, come ogni altro organo sensoriale, il S.I. è dotato di unità di riconoscimento capaci di discriminare il tollerabile dall'intollerabile. Dette unità, questi nostri occhi interni constano di:

  • Ac nelle loro differenti classi;
  • Recettori per i linfociti T;
  • Ac d'istocompatibilità.

Gli Ac sono proteine a forma di Y costituite da 4 catene (2 leggere e 2 pesanti) legate da ponti disolfuro (S-S). Le catene pesanti sono poi suddivise in 5 classi dette Immunoglobuline (IgG, IgM, IgA, IgD, IgE), in ordine decrescente per la loro presenza nel plasma. L'estremità di ciascun braccio possiede un sito di combinazione (P) capace di riconoscere gli epitopi presenti sull'Ag; questi si combina con l'Ac come una chiave nella serratura... Ricordiamoci che gli epitopi dell'Ac possono essere riconosciuti dai siti di combinazione di altri Ac (teoria del network).

Per rispondere al quesito di come il S.I. produca giusti Ac per la variegata serie di Ag è stata elaborata la teoria della selezione clonale. In pratica le cellule che producono l'Ac possiedono specifici recettori ed ogni cellula ne costruisce un solo tipo. Se un Ag si adatta bene al recettore si lega ad esso, inducendo la cellula a dividersi e produrre altri recettori. Si forma così un clone cellulare in possesso di recettori ad hoc per quell'Ag. Sappiamo che i leucociti si dividono in 3 grandi gruppi:

  • Granulociti (neutrofili, basofili, eosinofili);
  • Monociti (macrofagi);
  • Linfociti (T, B, NK).

Sappiamo inoltre che i linfociti T non sono tutti eguali: sulla loro membrana esistono vari tipi di molecole proteiche dette marcatori immunologici di membrana, i più noti dei quali sono i CD4 e i CD8. Malgrado l'origine da un'unica cellula staminale distinguiamo linfociti T, B, NK. Taluni migrano verso il timo per subire una sorta di addomesticamento... qui si procede alla c.d. selezione negativa o positiva. Scopo di questo soggiorno è addestrarli al concetto di tolleranza immunologica verso il Self. I linfociti inidonei vengono esclusi dal programma onde evitare il rischio di Autoimmunità (selezione negativa), mentre gli altri verranno messi in circolo, pronti per la loro missione difensiva (selezione positiva).

I linfociti B maturano in altri distretti corporei: midollo osseo, fegato fetale, milza, linfonodi ed hanno altre competenze. Avremo dunque due tipi di risposta immunitaria: umorale, propria dei linfociti B che producono immunoglobuline (Ac) attivate direttamente dall'Ag e cellulo-mediata dei linfociti T che, anziché produrre Ac si legano direttamente all'Ag. Affinché questa connessione si realizzi è necessario che l'Ag venga presentato (processato) da cellule note, come i macrofagi e i linfociti B, dette APC. Per tornare ai linfociti, se ne distinguono 3 tipi:

  • Helper (CD4);
  • Citotossici (CD8c);
  • Soppressori (CD8s).

I primi costituiscono circa il 60% dei linfociti circolanti ed hanno un ruolo basilare, essendo i veri direttori d'orchestra del S.I. : stimolano la produzione di linfociti B e li inducono a produrre Ac, oltre ad influenzare altre linee immunocompetenti quali macrofagi, CD8c, CD8s. I secondi neutralizzano direttamente i loro bersagli: Ag processati, cellule infettate da virus o tumorali.

Gli ultimi, d'incerta origine, svolgono all'occorrenza la funzione di interruttore d'arresto, specie verso l'azione dei CD4. Da almeno un ventennio ad essi è ascritta la prerogativa di autoregolatori del S.I. e sono al centro dell'attenzione riguardo alla patogenesi di allergie, malattie flogistiche ed Autoimmuni. Abbiamo già detto che i linfociti T riconoscono l'Ag solo se viene loro presentato (APC). Repere di questo fenomeno, che verte sulla discriminazione Self /non-Self, sta il c.d. Complesso Maggiore d'Istocompatibilità (MHC), una sorta di passaporto individuale.

I geni del MHC forniscono informazioni alla cellula affinchè produca proteine capaci di legare frammenti di Ag e condurli fino alla superficie cellulare (molecole ascensore) ove saranno riconosciuti dai linfociti T. Si riconosce un doppio sistema di aggancio del MHC: uno per materiali endogeni (MHC di 1^classe) ed uno per prodotti esogeni (MHC di 2^classe). In caso di aggressione batterica si attiva l'MHC di 2^classe (CD4), mentre nell'infezione virale interviene l'MHC di 1^classe (CD8c). Nell'uomo l'MHC viene denominato HLA ed è ubicato sul cromosoma 6. Recentemente s'è tentata la mappatura delle principali patologie, specie Autoimmuni, correlata all'HLA così da creare un criterio predittivo dell'incidenza.

Questa complessa relazione intercellulare che sottende le funzioni finora descritte, necessita di sostanze che consentano il dialogo: le Citochine prodotte sia dal S.I. che dal S.N. Esse sono veri e propri messaggeri fra i due suddetti sistemi ed il Sistema Endocrino (SE). Fondamentalmente si dividono in 4 gruppi:

  • Helper (CD4);
  • Interferoni (alfa, beta, gamma);
  • Fattori di crescita (GF);
  • Fattori di necrosi tumorale (TNF);
  • Interleuchine (IL);
  • Citotossici (CD8c);
  • Soppressori (CD8s).

Dieci anni or sono gli immunologi hanno evidenziato che i CD4 non sono tutti eguali, ma si differenziano in Th1 e Th2. Essi esprimono due diverse modalità di attivazione della risposta immunitaria e quindi di stimolazione delle Citochine. In effetti i Th1 producono IL-2 e INF-gamma, mentre i Th2 producono IL-4, IL-5, IL-10. Il primo circuito attiva una risposta cellulo-mediata, mentre il secondo attua la risposta umorale. L'azione dei primi è elettiva nelle infezioni virali e parassitarie endocellulari, mentre i secondi operano nel contesto di allergie ed infestazioni da elminti.

Sfortunatamente esiste un rovescio della medaglia: la maggior forza responsiva dei Th1 predispone a forme Autoimmuni e flogosi croniche, mentre la Th2 ha il suo tallone d'Achille nella suscettibilità a tbc, lebbra e leishmaniosi.
Sappiamo da tempo che le cellule immunitarie rispondono a stimoli evocati non solo dall'Ag, ma reagiscono anche a sollecitazioni provenienti dal S.N. e dal S.E. come se il cervello monitorasse costantemente l'operato del S.I. attraverso l'attività neuro-trasmettitoriale. Ma c'è di più... anche la cellula immunitaria invia messaggi neuro-ormonali atti a modularne la risposta. È provata peraltro la via bi-direzionale fra S.I. e S.E. Quindi la ricognizione di stimoli non cognitivi esogeni o endogeni ad opera delle cellule immunocompetenti, si traduce in messaggi sotto forma di Neuropeptidi, Neurotrasmettitori, Citochine afferenti ed efferenti al S.E.

Nell'economia del nostro sistema difensivo (circa 1000 miliardi di linfociti maturi presenti) merita un cenno particolare il maggior organo linfoide dell'organismo, il c.d. sistema mucosale che unifica e coordina come un solo reparto il tessuto linfatico associato alle mucose (MALT), nei distretti dell'apparato digerente (GALT), respiratorio (BALT), urinario (URALT). Compito preminente è promuovere la circolazione di linfociti attivati, garantendo la presenza di risorse difensive a buona parte dell'organismo. Purtroppo per la stessa via possono transitare linfociti attivati reattivi contro strutture proprie dell'organismo, noxa primaria di flogosi croniche e malattie Autoimmuni.

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